בעקבות משבר השבת ועבודות הרכבת, הודיע כבר ביום שישי האחרון שר הבריאות ליצמן (יהדות התורה) כי יתפטר היום (ראשון) מתפקידו כשר. עם זאת, רשימת יהדות התורה תישאר בקואליציה.
אחד התרחישים במערכת הפוליטית הוא שליצמן אמנם יגיש את מכתב ההתפטרות, אך נתניהו לא ימנה שר אחר תחתיו. בינתיים גם צוות לשכתו של ליצמן יישאר במשרד הבריאות בתקווה שבעתיד הקרוב, אחרי שיועברו חוקי השבת ועבודות הרכבת ייפסקו, יוכל ליצמן לשוב לתפקיד. בסביבתו של ליצמן אישרו שאכן קיימים מגעים בנושא, אך אמרו כי שום דבר אינו סגור.
ליצמן הגיב לאירועי הימים האחרונים ואמר עם התפטרותו: "הגשתי מכתב התפטרות לרה"מ ולמזכיר הממשלה בעקבות עבודות בשבת ברכבת ישראל אתמול ובתקופה האחרונה. בכל הדורות ידענו ששומרים על השבת והיא שומרת עלינו, ידענו שזה היסוד. הברית בין עם ישראל והקדוש ברוך הוא. לצערי רכבת ישראל עשתה לאחרונה את יום השבת יום השיפוץ הלאומי, כל השיפוצים עושים בשבת שלא לצורך. זה בניגוד להסכם קואליציוני, בניגוד לססטוס קוו. אני בטוח שהרפורמות שהתחלנו לעשות ימשיכו להיות ומאחל לכולם הצלחה. העבודות ברכבת לא תמיד היו, זה יכול להות בגלל המשכורת בגלל עוד דברים. התפטרתי ואני לא חוזר בי ב-48 השעות הקרובות. אני מאוכזב מעצמי שלא יכולתי למנוע חילולי שבת. אני שליח ציבור של גדולי תורה לא של פוליטיקאים עשיתי מה שנכון לעשות. מה יגרום לחזור לממשלה? שיפסיקו את חילולי השבת".
ראש הממשלה בנימין נתניהו התייחס להתפטרות ליצמן בפתח ישיבת הממשלה: "אני מצטער על החלטתו של השר יעקב ליצמן לפרוש מהממשלה. הוא שר בריאות מצוין ועשה רבות למען בריאות אזרחי ישראל. הממשלה הלאומית בראשות הליכוד היא הממשלה הטובה ביותר למדינת ישראל, אני חושב שכל חברי הקואליציה מעוניינים בהמשך קיומה. אני לא חושב - אני יודע. השבת חשובה לנו וגם הצרכים של כלל אזרחי ישראל, בתוכם כמובן הצורך של תחבורה בטוחה ורצופה. אני מאמין שאנחנו נמצא פתרון מושכל. אנחנו עובדים על זה, זה בהישג יד. אנחנו נפעל כדי שנוכל יחד להמשיך לשרת את אזרחי ישראל".
בנוסף, בסביבת נתניהו בוחנים את האפשרות למנות את ליצמן לתפקיד סגן שר, כפי שהיה קודם לכן. אלא שבג"ץ יפסול ככל הנראה מינוי כזה, כפי שפסל אותו בעבר, אולם מקורבי נתניהו מחפשים את הדרך לעשות זאת בכל זאת.
באוגוסט 2015 עתרה סיעת יש עתיד בראשות יאיר לפיד לבג"ץ, בדרישה לחייב את הממשלה להעמיד שר במשרד הבריאות ולא להסתפק במשרת סגן שר. אחרי החלטת הרבנים בנושא, הפך ליצמן לשר מן המניין בממשלה, אחרי מסורת ארוכת שנים שבהן לא לקחו אנשי יהדות התורה תפקיד שכזה בשום משרד.
ליצמן נחשב לשר בריאות מוערך מאד בקרב גורמי הרפואה בישראל ובמערכת הפוליטית. על שמו רשומות לא מעט הישגים, למשל טיפולי שיניים לילדים, הוספת מכשירי MRI, הוספת תקציב משמעותי לסל התרופות ועוד. כמו כן, הוא נלחם ביוקר המחיה בבתי החולים וביקש להכניס תחרות ורשתות זולות יותר לממכר מזון ושתייה, וכן להוזיל את מחירי החניה.