פרופ' אילון שרמן, תלמיד המחקר במעבדתו ארן יעקוביאן ופרופ' ירדנה סמואלס ממכון ויצמן, הצליח לזהות לראשונה מקבצים של חלבונים אונקוגניים בתאי מלנומה, וכן להתבונן באינטראקציה בין החלבונים בשיטה זו, בדיוק של כ-20 ננומטר. המחקר צעד נוסף בדרך לפיתוח טיפולים חדשניים נגד סוגי סרטן רבים.
לתאים הבריאים הנמצאים בגוף האדם קיימים מנגנוני בקרה (גנים) האחראים על איזון התפקוד ועל ופעולות תאיות. תאים סרטניים נוצרים כאשר ישנו שינוי מוטנטי בקידוד של חלבונים מסוימים (אונקוגניים). כתוצאה מכך האיזון שנותן מנגנון הבקרה מופר והתאים הסרטניים מבצעים פעולות הרסניות לגוף, ומקבלים עליהם תכונות חדשות כמו חלוקת יתר שלא לצורך. הואיל ופעולות התאים מתבצעות על ידי העברת מידע בין החלבונים הבריאים, ניתן לצפות לשינויים בהתארגנות המרחבית שלהם ובאינטראקציות ביניהם בעקבות השינוי הגנטי. למרות זאת, מחקרים רבים הנוגעים לאינטראקציה בין חלבונים בתאים סרטניים, התקשו לקבוע כיצד הפגומים שבהם מתארגנים במרחב, ולהסביר את אופן הפעילות במסלולי העברת המידע בזמן החלוקה התאית.
פרופ' אילון שרמן ותלמיד המחקר ארן יעקוביאן ממכון רקח לפיזיקה באוניברסיטה העברית, פרסמו מחקר חדש ומרתק בנוגע להתארגנות המרחבית של חלבונים בתאים סרטניים, בכתב העת "”Research Cancer של האגודה האמריקאית למלחמה בסרטן AACR”" – תוך התמקדות בשיטה המיקרוסקופית ברזולוציית-על. השיטה נועדה להקל בפענוח מיקומם והתארגנותם של חלבוני איתות, אשר מעבירים מידע בין התאים הסרטניים.
השיטה שבה נעזרו במחקרם קיבלה חשיפה משמעותית בשנת 2014, אז זכו שלושה חוקרים בפרס נובל לכימיה על שפיתחו את המיקרוסקופיה הפלואורסנטית בסופר-רזולוציה. שלושת המדענים אפשרו לראשונה לשבור את גבולות הרזולוציה שהייתה קיימת עד לאותה תקופה, ולהתבונן במרכיבי תאים חיים בגודל של עשרות ננומטרים בלבד. פריצת הדרך שלהם יצרה תחום חדש של ננו-סקופיה אופטית (צפייה בגדלים קטנים במיוחד), אותו סייע פרופ' שרמן לפתח יחד עם חוקרים נוספים ברחבי העולם. המערכת שבה השתמשו החוקרים במחקר זה מבוססת על מיקרוסקופ של חברת ניקון (מסוג eclipse Ti).
פרופ' שרמן, אמר: "הרחבנו בעבר את השיטה המיקרוסקופית לעבודה בשני צבעים ויותר. למה זה קריטי? כי רק אז אפשר להסתכל על אינטראקציות בין כל שני חלבונים בתא אנושי ולהבין את אופן העברת האותות בין תאים ובתוך תאים ברזולוציה של מולקולה בודדת".
בתחילת המחקר הנוכחי, התמקדו החוקרים במציאת מיקומם של NRAS ו-BRAF, שני חלבונים חשובים להעברת מידע בין תאים סרטניים של מלנומה, ואף בסוגי סרטן אחרים. נכון להיום, לא קיימת תרופה ממוקדת נגד מוטציות ב-NRAS, כשנטרול הפעולה של מוטציית החלבון נחשבת למטרה קשה במיוחד. התרופות שפותחו עד כה נגד התאים המכילים מוטציית ב- BRAFגם הן נחשבות פחות יעילות בשל התפתחות של עמידות התא הסרטני נגד התרופה. עובדות אלו מציבות את החלבונים הללו במוקדי המחקר ברחבי העולם לצורך פיתוח תרופות למחלת הסרטן, בדגש על פיתוח תרופות נגד מלנומה.
פרופ' שרמן, אמר: "הרחבנו בעבר את השיטה המיקרוסקופית לעבודה בשני צבעים ויותר. למה זה קריטי? כי רק אז אפשר להסתכל על אינטראקציות בין כל שני חלבונים בתא אנושי ולהבין את אופן העברת האותות בין תאים ובתוך תאים ברזולוציה של מולקולה בודדת".
עוד הוסיף: "המוטיבציה הגבוהה מאחורי המחקר שלנו קשורה בעיקר לחלבון RAS, נגדו כנראה אי אפשר לפתח תרופה. RAS הינו אונקוגן נפוץ מאוד בו מופיעות מוטציות בעד כמחצית ממקרי סרטן מסוימים. הבעייתיות בנוגע אליו היא שהוא קושר את המולקולה שעמה הוא פועל כל כך חזק, שאין אף תרופה שמסוגלת להתחרות בו. לכן, יש מאמץ רב למצוא פתרון שיוכל לעקוף את הקשר הזה, כדי להוביל לריפוי סוגים רבים של סרטן".
החוקרים הגיעו עד לרמת רזולוציה מקסימלית במחקר, המאפשרת זיהוי ממוקד של מיקום החלבונים הבודדים על פני קרום המעטפת של התאים הסרטניים, ובעזרתם יצרו "מפה סטטיסטית" – דרכה ניתן להבין את הפעילות המרחבית הסרטנית ובעיקר איך התאים הסרטניים עובדים בפעילות יתר וגוררים התפתחות של מלנומה. התאים יצרו מבנים מרחביים ותבניות קבועות, כשהחוקרים הצליחו למנות את כמות החלבונים בכל מבנה, לאפיין את תנועתם, ולזהות את הקשרים המרחביים בין החלבונים השונים.
"החלבונים הסרטניים 'מדברים' אחד עם השני ומטרתם להעביר סיגנל כדי לגרום לתא להתחלק בצורה מהירה ולא מבוקרת. הם עוברים מוטציה, וכך הם מסוגלים לעקוף סיגנל חיצוני לתא או לייצר סיגנל עצמאי. אנחנו חושבים שהמבנים שנוצרים, אותם גילינו דרך השיטה המקרוסקופית החדשה, שולטים בתהליך ההתחברות של החלבונים והעברת האותות", הבהיר פרופ' שרמן.
עוד הוסיף: "הצבירים שחשפנו נבחנו בעבודות קודמות, אבל החוקרים הסתכלו בהם רק על חלבון אחד, ולא יכלו לתאר את התקשורת בין החלבונים. השיטות הקודמות שבוצעו היו גם לא יעילות כי הן כללו תהליך הכנה אגרסיבי של התאים – שנקרעו ממשטחים והסתכלות על השאריות שלהם. השיטה החדשה שבה השתמשנו היא הנקייה והמדויקת ביותר שקיימת בהקשר של אפיון המקבצים באמצעות אותו מיקרוסקופ חדשני ברזולוציה גבוהה. אפשר ממש לספור מולקולות במבנים מורכבים בתאי הסרטן השלמים, ולמקם אותן בדיוק גבוה במרחב".
החוקרים מאמינים כי המידע על מיקומם והתארגנותם של חלבוני מפתח בהעברת איתות סרטני בתוך התא ומחוצה לו, עשוי להוביל בעתיד לפענוח פעולתם של חלבונים מסוגי סרטן שונים שעברו שינוי מוטנטי ולמדע היה קושי רב בהבנת תפקודם. הם גם בטוחים כי השיטה עשויה לסלול את הדרך לטיפול חדשני ויצירתי בתאים הסרטניים. "במחקר עתידי נהיה מעוניינים לבדוק את הדינמיקה והמנגנונים של היווצרות מקבצים של חלבונים בתאים, לעקוב אחרי אינטראקציות של חלבונים נוספים במסלול האיתות, ולחקור לעומק את השפעת ההיווצרות של עמידות של תאים על מגוון של תרופות ועל ההתארגנות המרחבית של החלבונים.
"ראוי לציין כי אנחנו ממשיכים לחקור באופן דומה מנגנוני איתות במערכות ביולוגיות חשובות נוספות, כמו פעילות תאים במערכת החיסון", מסכמים החוקרים.
טעינו? נתקן! אם מצאתם טעות בכתבה, נשמח שתשתפו אותנו